仿制藥提效 2018年底是仿制藥的一個(gè)大限

• 2017年12月6日 lihuizhen來源：財(cái)經(jīng)雜志 1117 72
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  2017-2022年中醫(yī)藥市場發(fā)展前景分析及供需格局研究預(yù)測(cè)報(bào)告

  中研普華通過對(duì)中醫(yī)藥行業(yè)長期跟蹤監(jiān)測(cè)，分析中醫(yī)藥行業(yè)需求、供給、經(jīng)營特性、獲取能力、產(chǎn)業(yè)鏈和價(jià)值鏈等多方面的內(nèi)容，整合行業(yè)、市場、企業(yè)、用戶等多層面數(shù)據(jù)和信息資源，為客戶提供深度的...

療效差異主要體現(xiàn)在口服藥片和膠囊，即口服固體制劑上，它們占藥品市場的大頭，因而本輪改革由此下刀。

仿制藥是指與商品名藥在劑量、安全性和效力、質(zhì)量、作用以及適應(yīng)癥上相同的一種仿制品。世界上將有150種以上總價(jià)值達(dá)340多億美元的專利藥品保護(hù)期到期。到期以后，其他國家和制藥廠即可生產(chǎn)仿制藥。

2018年底是仿制藥的一個(gè)大限。

“現(xiàn)在一場生物等效性試驗(yàn)(BE試驗(yàn))漲到七八百萬，而且不保成功?！币晃恢扑帢I(yè)資深人士告訴記者。僅在兩年前，這種試驗(yàn)的起步價(jià)也就三四十萬元，且?guī)缀跏?00%通過。

這是中國藥審改革對(duì)仿制藥弊端“開刀”帶來的副反應(yīng)。自2016年發(fā)起的一致性評(píng)價(jià)，是本輪藥審改革的重中之重，意在消除國產(chǎn)仿制藥與原研藥之間的藥效鴻溝。

絕大多數(shù)中國人家中的藥箱里，除了中藥外，主要就是仿制藥。據(jù)艾美仕市場調(diào)研咨詢(上海)有限公司數(shù)據(jù)顯示，2016年，中國仿制藥金額占總體醫(yī)藥市場的比例達(dá)90%。

仿制藥的藥效，攸關(guān)全體國民的生命健康?？涩F(xiàn)實(shí)是，市場中存在大量低效、甚至無效的國產(chǎn)仿制藥，以致很多醫(yī)生在面對(duì)重癥患者時(shí)，推薦使用進(jìn)口藥。

療效差異主要體現(xiàn)在口服藥片和膠囊，即口服固體制劑上，它們占藥品市場的大頭，因而本輪改革由此下刀。

2007年10月1日以前批準(zhǔn)上市的仿制藥，是存在藥效差距的重災(zāi)區(qū)，因此，符合這一時(shí)間節(jié)點(diǎn)的仿制藥口服固體制劑，被要求在大限之前完成一致性評(píng)價(jià)。

BE試驗(yàn)是驗(yàn)證仿制藥是否與原研藥等效的重要證據(jù)。

由于或早或晚，全部仿制藥都要過一致性評(píng)價(jià)的關(guān)口，紛至沓來的訂單造成BE試驗(yàn)機(jī)構(gòu)緊缺，從而引發(fā)坐地起價(jià)，從幾十萬直沖到幾百萬元。

未能完成一致性評(píng)價(jià)的仿制口服固體制劑，會(huì)被注銷其藥品批準(zhǔn)文號(hào)，逐出藥品市場。對(duì)其他已批準(zhǔn)上市的藥品，自首家品種通過一致性評(píng)價(jià)后，其他生產(chǎn)企業(yè)的相同品種在3年內(nèi)仍未通過評(píng)價(jià)的，注銷藥品批準(zhǔn)文號(hào)。

仿制藥企業(yè)處于暴風(fēng)眼中。2018年，仿制藥一致性評(píng)價(jià)將是中國醫(yī)藥行業(yè)最重要的變革。風(fēng)暴過后，如果預(yù)期目標(biāo)達(dá)成，這一行業(yè)將實(shí)現(xiàn)重建和升級(jí)，更深遠(yuǎn)的意義在于，國人可以吃上與原研藥等效的仿制藥。

宣戰(zhàn)無效藥

中國仿制藥沉疴積弊，附著在產(chǎn)業(yè)自上而下的每一個(gè)鏈條。從標(biāo)準(zhǔn)到臨床試驗(yàn)，從輔料到工藝，國產(chǎn)仿制藥一路自我打折，最終敗于藥效。

藥品審評(píng)標(biāo)準(zhǔn)，是控制藥品上市的“龍頭”，多年來放行了許多 “很水”的仿制藥，沖淡了中國仿制藥的總體質(zhì)量。2000年以前，藥品緊缺，藥監(jiān)部門需要優(yōu)先解決藥品有無的問題，導(dǎo)致仿制藥審評(píng)標(biāo)準(zhǔn)過低，大批本來不具備生產(chǎn)仿制藥能力和資質(zhì)的企業(yè)也輕易拿到藥品批號(hào)。

前述制藥業(yè)資深人士當(dāng)年在攻讀博士學(xué)位期間，也曾與兩名合作者受雇于一家企業(yè)當(dāng)槍手，一夜之間通過拼湊文獻(xiàn)，完成一個(gè)仿制藥的“研發(fā)”，隨后，雇主藥企成功搶報(bào)該藥并通過審批，上市流通。

在藥品審批最瘋狂的2005年，超過1萬個(gè)藥品獲批上市。原國家食藥監(jiān)局局長鄭筱萸在2007年因受賄被執(zhí)行死刑，縱容手下濫批藥品也是一大量刑因素。

在一位地方食藥監(jiān)系統(tǒng)的專家看來，盡管2007年以后對(duì)于藥品的申報(bào)管理稍微嚴(yán)格了一些，但對(duì)藥物有效性的核心要求沒有變化，提升的僅是對(duì)雜質(zhì)的要求，因此“不分2007年前后，都是‘安全無效’的仿制藥在橫行”。

對(duì)于監(jiān)管的責(zé)任，國家食品藥品監(jiān)督管理總局(CFDA)副局長吳湞曾坦承，現(xiàn)在仿制藥水平不高，標(biāo)準(zhǔn)定得不高，現(xiàn)行法律規(guī)定，仿制藥是仿現(xiàn)有國家標(biāo)準(zhǔn)，使得大家認(rèn)為是仿標(biāo)準(zhǔn)，門檻就低了，門檻一低，申報(bào)量就大，重復(fù)率特別嚴(yán)重。

以仿制藥作為參比試劑，會(huì)使誤差累積。中國醫(yī)藥質(zhì)量管理協(xié)會(huì)副會(huì)長孫新生告訴記者，每一次仿制都帶來20%的誤差累積，最終越仿越低，與原研藥藥效相去越遠(yuǎn)。

而對(duì)于企業(yè)來說，“要求20分可以及格，企業(yè)做到21分就可以，做多了就覺得是浪費(fèi)?！鼻笆龅胤绞乘幈O(jiān)系統(tǒng)專家告訴記者。

而數(shù)量眾多的小藥企為了得到藥品批號(hào)，不惜鋌而走險(xiǎn)，與第三方試驗(yàn)機(jī)構(gòu)勾兌，修改BE試驗(yàn)的數(shù)據(jù)。事實(shí)上，不能失敗，是國內(nèi)BE試驗(yàn)的一個(gè)潛規(guī)則。

直到2015年7月22日，CFDA發(fā)起藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)自查核查行動(dòng)，這一潛規(guī)則才銷聲匿跡。9天后，再發(fā)“140號(hào)文”，首次提出，仿制藥獲準(zhǔn)上市的條件是要完全實(shí)現(xiàn)質(zhì)量、療效與原研藥一致，否則無法獲批，這才堵上此前標(biāo)準(zhǔn)過低的漏洞。

至2016年3月5日，國務(wù)院辦公廳發(fā)布《關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的意見》，正式打響仿制藥一致性評(píng)價(jià)的發(fā)令槍。

而由于以前的BE試驗(yàn)沒做到位，很多企業(yè)根本沒能力做一致性評(píng)價(jià)，原料、輔料及制劑工藝這三者都得跟上。

然而，國內(nèi)企業(yè)做輔料明顯有差距。中科院上海藥物研究所研究員甘勇告訴記者，輔料往往是高分子材料，不是單一的成分，很難用簡單的含量指標(biāo)來檢測(cè)。因此，同一名稱輔料，由不同企業(yè)生產(chǎn)，產(chǎn)品可能差別很大。有一些輔料品種，會(huì)出現(xiàn)一種或幾種特定的雜質(zhì)，雜質(zhì)本身在使用環(huán)境下會(huì)產(chǎn)生不確定的藥理作用，從而帶來安全性隱患。

制劑工藝是仿制藥的核心技術(shù)，業(yè)內(nèi)有“原料藥不是藥，只有制劑才是藥”的說法。中國仿制藥的最大短板，正是出現(xiàn)在制劑工藝上。

專利藥在申報(bào)專利時(shí)，需要公布有效成分的分子式，但制劑工藝是保密的。仿制藥廠要通過逆向工程，從處方組成和給藥途徑，一步步倒推人家的生產(chǎn)工藝，來打通仿制藥的生產(chǎn)工藝。制劑工藝中隱藏著技術(shù)訣竅，仿制藥廠很難摸清，達(dá)不到原研藥的工藝，而這很有可能導(dǎo)致療效上的差異。

仿制藥研發(fā)從來不是簡單的復(fù)制，輔料和制劑工藝的提升，需要制藥行業(yè)內(nèi)生出創(chuàng)新的能力。當(dāng)企業(yè)能躺著掙錢時(shí)，很少居安思危。“

剛開始提出一致性評(píng)價(jià)時(shí)，藥企整體上覺得還是跟以前一樣，做做樣子，抱有僥幸的態(tài)度，以為國家還會(huì)網(wǎng)開一面、讓他們繼續(xù)做下去?！币晃粯I(yè)內(nèi)人士對(duì)《財(cái)經(jīng)》記者分析，以至于“最嚴(yán)藥品審評(píng)令”一出，看到執(zhí)行的力度非常大，藥企的態(tài)度都轉(zhuǎn)變了，現(xiàn)在真刀實(shí)槍地開始做。

評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)矯枉過正?

在2018年底前，需要完成一致性評(píng)價(jià)的藥物有289個(gè)品種，涉及批準(zhǔn)文號(hào)17740個(gè)。

想要完成一致性評(píng)價(jià)工作，整個(gè)流程大約需要20個(gè)-28個(gè)月，經(jīng)六個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

奧美拉唑腸溶膠囊，主要用于治療胃潰瘍和十二指腸潰瘍，屬于“大限”品種之一。88家企業(yè)持有這一產(chǎn)品文號(hào)，有近60家藥企在開展評(píng)價(jià)。記者從CFDA藥品審評(píng)中心網(wǎng)站，僅查到常州四藥制藥有限公司進(jìn)入到BE試驗(yàn)階段，公示日期為11月1日。從開始BE試驗(yàn)到最終通過一致性評(píng)價(jià)，估計(jì)需要1年左右時(shí)間。也就是說，到2018年底，可能只有一家藥企有望通過。

CFDA的數(shù)據(jù)顯示，截至2017年5月23日，全國藥企289目錄品種開展評(píng)價(jià)率僅26%。

這表明，要把仿制藥做得跟原研藥一致，確實(shí)有難度。前述制藥業(yè)資深人士分析稱，這些20年前批的藥，都是按照低限，現(xiàn)在要提高標(biāo)準(zhǔn)，可能要改進(jìn)工藝，這是很花時(shí)間的，而2018年將近，時(shí)間真來不及。

讓眾多仿制藥企業(yè)望而卻步的BE試驗(yàn)，到底難在何處?

原研藥在上市前的臨床試驗(yàn)，要充分驗(yàn)證安全性和有效性，其在人體中的釋放過程也得到優(yōu)化。作為仿制藥，沒有必要重新做完整的臨床試驗(yàn)，但它需要驗(yàn)證與原研藥的等效性，即通過BE試驗(yàn)。

在BE試驗(yàn)中，受試者要在專業(yè)指導(dǎo)下服用參比制劑，然后每隔一段時(shí)間抽血，檢測(cè)藥物有效成分在血液中的濃度，重復(fù)多次，畫出一條藥時(shí)曲線。如果仿制藥的藥時(shí)曲線與原研藥的差別在20%以內(nèi)，就認(rèn)為兩個(gè)藥等效。

1980年，美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)首次出版了《橙皮書》，因其封面為橙色而得名。其中收錄了具有與原研藥治療效果相同的仿制藥。中國在此輪一致性評(píng)價(jià)中，基本是按照FDA的經(jīng)驗(yàn)推進(jìn)工作的。

對(duì)已上市的仿制藥進(jìn)行BE試驗(yàn)，時(shí)間、費(fèi)用和資源都消耗巨大。美國FDA藥品審評(píng)與研究中心的藥學(xué)家陳美玲曾撰文稱，美國科學(xué)家們?cè)缫岩庾R(shí)到BE試驗(yàn)的研究非常耗費(fèi)資源，應(yīng)盡可能予以避免。在美國，特定情況下可以豁免生物等效性試驗(yàn)。中國也有相應(yīng)的豁免原則。

日本曾做過一輪生物等效評(píng)價(jià)，所有上市的口服仿制藥全部要通過BE試驗(yàn)。作為第一個(gè)步入老齡化的發(fā)達(dá)國家，上世紀(jì)90年代日本曾出現(xiàn)部分做過BE試驗(yàn)驗(yàn)證的仿制藥對(duì)中老年患者無效的現(xiàn)象，而原研藥能老少皆宜。分析原因，原來是BE試驗(yàn)的受試者都選擇年輕力壯的小伙子，存在一定的局限性。

可是，選擇老年人來受試，是不被允許的。到1998年，日本開展仿制藥質(zhì)量再評(píng)價(jià)時(shí)另辟蹊徑，啟用“體外多條溶出曲線法”來替代BE試驗(yàn)，即模擬各類人群腸胃內(nèi)的環(huán)境，然后測(cè)出仿制藥的溶出曲線，與原研藥進(jìn)行對(duì)比。日本要求溶出試驗(yàn)通過改變?nèi)軇┑乃釅A度和攪拌速度，模擬盡可能多的患者體內(nèi)環(huán)境，至少要有4條曲線與原研藥吻合，仿制藥才算過關(guān)。

溶出試驗(yàn)是在人體外進(jìn)行的，如此一來大大降低了試驗(yàn)的費(fèi)用。日本專家經(jīng)大量品種驗(yàn)證得出，溶出一致可顯著防止仿制藥的臨床療效與原研藥不一致。在日本版的橙皮書中，收錄了具有與原研藥體外溶出行為一致的仿制藥。實(shí)際上，美國FDA的指導(dǎo)原則也指出，在開展BE試驗(yàn)之前，必須與FDA公布的參比制劑進(jìn)行多條溶出曲線的比較，但最終以BE試驗(yàn)為準(zhǔn)。

CFDA確實(shí)曾為此心動(dòng)，并在2012年推動(dòng)過一波一致性評(píng)價(jià)，分兩批75個(gè)試點(diǎn)品種，使其根據(jù)要求，盡量選擇體外方法進(jìn)行評(píng)價(jià)，對(duì)體外評(píng)價(jià)不能滿足一致性評(píng)價(jià)要求的，應(yīng)增加生物等效性試驗(yàn)。

然而，CFDA最終只公布了5個(gè)品種的溶出曲線一致性評(píng)價(jià)方法，且都是最簡單的高溶解-高滲透性藥物。由于當(dāng)時(shí)推動(dòng)力度有限、參比制劑較難獲得、臨床資源短缺、操作路徑不清晰等因素，進(jìn)度緩慢，到2014年，該項(xiàng)工作陷于停滯狀態(tài)。

至2015年，CFDA再次啟動(dòng)一致性評(píng)價(jià)工作時(shí)，已經(jīng)改弦更張，選定了更為主流、難度更大的BE試驗(yàn)?zāi)Ｊ健?/p>

但國內(nèi)有學(xué)者認(rèn)為，日本采用的評(píng)價(jià)法更適合中國現(xiàn)狀與社會(huì)情況，更易被各方接受。中國的仿制藥應(yīng)先采用溶出度評(píng)價(jià)手段“過”一遍所有品種，如既有產(chǎn)品與原研藥一致，則通過;如不一致，需要做二次開發(fā)——改處方和工藝，只要做到溶出一致即視為通過;如做不到一致，企業(yè)可自行提出挑戰(zhàn)BE試驗(yàn)。

BE派觀點(diǎn)在國內(nèi)占據(jù)絕對(duì)主流。該陣營認(rèn)為日本模式不適用于中國，因?yàn)槿毡镜脑僭u(píng)價(jià)是在可信的BE試驗(yàn)基礎(chǔ)上展開的，而中國以前進(jìn)行的BE試驗(yàn)，在規(guī)范性和真實(shí)性上是存疑的。

在前述制藥業(yè)資深人士看來，CFDA在評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)和時(shí)限上摳得太嚴(yán)了，“有點(diǎn)矯枉過正”。但他強(qiáng)調(diào)，“(CFDA)要求仿制藥等效，保證安全，是站在道義的制高點(diǎn)上，符合民意。”

后續(xù)監(jiān)管問題

不做一致性評(píng)價(jià)，只有死路一條?？筛甙旱耐度氤杀疽讶徽蔑@，目前，一致性評(píng)價(jià)呈現(xiàn)出冰火兩重天。

僅僅兩年時(shí)間，由于具有承接BE試驗(yàn)資質(zhì)的機(jī)構(gòu)短缺，CFDA對(duì)BE試驗(yàn)真實(shí)性和規(guī)范性的整肅，推動(dòng)BE試驗(yàn)的收費(fèi)跳漲十倍以上。

企業(yè)的選擇很清晰，盡可能地?fù)屨间N量大、價(jià)格高的品種。據(jù)CFDA統(tǒng)計(jì)，截至2017年5月23日，競爭最激烈的17個(gè)仿制藥品種，每個(gè)都有超過50家企業(yè)在開展評(píng)價(jià)工作。這些藥以抗生素為主，反映出國內(nèi)大多數(shù)傳統(tǒng)制藥企業(yè)，仍以抗生素等常用仿制藥作為重要的業(yè)績支撐。

CFDA的策略是鼓勵(lì)先到先得，即同品種藥品通過一致性評(píng)價(jià)的生產(chǎn)企業(yè)達(dá)到3家以上時(shí)，在藥品集中采購等方面不再選用未通過一致性評(píng)價(jià)的品種。這就迫使藥企不但要有做出一致性的技術(shù)實(shí)力，還要全力趕進(jìn)度，在時(shí)間和技術(shù)上都要脫穎而出。否則，即使后續(xù)通過評(píng)價(jià)，失去參與集中采購的先機(jī)，可能就是賠本賺吆喝。

然而，一致性評(píng)價(jià)成本高企，那些低價(jià)和小品種的藥品，遭遇冷落，甚至被藥企放棄。CFDA統(tǒng)計(jì)，在289目錄中，有28個(gè)藥品，僅3家企業(yè)問津開展評(píng)價(jià)工作;31個(gè)品種僅2家開展評(píng)價(jià)工作;42個(gè)藥品僅1家開展評(píng)價(jià)工作;還有15個(gè)品種，甚至未開展一致性評(píng)價(jià)，其中包括3個(gè)被企業(yè)放棄的品種?？梢?，尾部品種占四成。

清華大學(xué)法學(xué)院衛(wèi)生法研究中心研究員卓永清告訴記者，289目錄中有些是經(jīng)濟(jì)價(jià)值很低的老藥。它們很難帶來良好的經(jīng)濟(jì)回報(bào)，廠家缺乏動(dòng)力去做一致性評(píng)價(jià)。

中國醫(yī)藥工業(yè)信息中心統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，2014年中國醫(yī)藥企業(yè)凈利潤超過1億元的200家到250家，凈利潤超過3000萬的大概在500家左右，這其中還包括了相當(dāng)數(shù)量的中藥、生物制品、醫(yī)療器械等企業(yè)。剩下數(shù)千家企業(yè)的利潤均達(dá)不到這一水平。

目前，一個(gè)仿制藥的一致性評(píng)價(jià)花費(fèi)大幾百萬元，甚至上千萬元。中德證券醫(yī)藥分析師黃屹就此撰文稱，這樣的對(duì)比意味著，以企業(yè)1年的凈利潤為開展一致性評(píng)價(jià)成本投入的上限，那么經(jīng)過未來3年左右一輪大浪淘沙后，國內(nèi)經(jīng)營仿制藥的企業(yè)大概只剩不足1000家，其中半數(shù)以上可能僅能保留3個(gè)左右的品種。

集中度的提高，會(huì)讓中國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)更類似于歐美成熟市場的特征。國泰君安證券研報(bào)亦指出，從目前一致性評(píng)價(jià)的進(jìn)展來看，BE試驗(yàn)走在前列的主要為石藥集團(tuán)、上海醫(yī)藥、聯(lián)邦制藥等具備充裕資金和雄厚研發(fā)實(shí)力的大型醫(yī)藥企業(yè)。

中國已經(jīng)著手中國版橙皮書的收錄工作，名為《中國上市藥品目錄集》，將收錄通過一致性評(píng)價(jià)的藥品，醫(yī)保報(bào)銷對(duì)這些藥品給予適當(dāng)?shù)膬A斜，同等條件下醫(yī)療機(jī)構(gòu)優(yōu)先采購，優(yōu)先用。

CFDA副局長吳湞曾預(yù)測(cè)，質(zhì)量和藥效提升以后的產(chǎn)品，價(jià)格肯定會(huì)提高，因?yàn)樵黾恿顺杀?而且，由于按照高標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)，也會(huì)抬高仿制藥的成本，低價(jià)格就沒有好藥。

可以預(yù)見，很多超低價(jià)的仿制藥會(huì)因?yàn)橘|(zhì)量不過關(guān)而被撤銷文號(hào)。那些活下來的仿制藥品種會(huì)有漲價(jià)沖動(dòng)，以便消化前期投入的一致性評(píng)價(jià)成本，這意味著未來部分藥品必然漲價(jià)。

讓前述地方食藥監(jiān)系統(tǒng)專家擔(dān)心的是，一致性評(píng)價(jià)后續(xù)的監(jiān)管問題。按現(xiàn)行評(píng)價(jià)法，企業(yè)只要精雕細(xì)刻做出一批樣品，花費(fèi)幾百萬元，搞定一次BE試驗(yàn)即可。倘若今后監(jiān)管不到位，也許藥企又將粗制濫造。

這種現(xiàn)象過去堪稱普遍，比如，藥企為了節(jié)省成本，在藥品審批環(huán)節(jié)，向監(jiān)管部門申報(bào)質(zhì)量較高的輔料廠商，進(jìn)入生產(chǎn)環(huán)節(jié)時(shí)，卻更換為廉價(jià)、質(zhì)量次一等的廠商。一位浙江藥企研發(fā)主管曾經(jīng)告訴記者，“這幾乎是大部分藥企的通行做法。”

日本就沒有這樣的擔(dān)心。該國目前的監(jiān)管抽查采用檢測(cè)藥品的多條溶出曲線方法。中國由于沒有國家發(fā)布的溶出曲線，將來CFDA在監(jiān)管中，如何判定市場上的仿制藥質(zhì)量能始終如一呢?應(yīng)該警惕一致性評(píng)價(jià)演變成“一次性評(píng)價(jià)”。

顯然，仿制藥行業(yè)整體水平的提升是一個(gè)浩大的工程。一致性評(píng)價(jià)完成后，如何保護(hù)和持續(xù)改革的成果，也應(yīng)未雨綢繆。

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