“基因魔剪”安全性再遇挫折 CRISPR編輯成功或增加患癌風(fēng)險(xiǎn)

• 2018年6月14日 FanTianQing來(lái)源：鳳凰資訊 991 62
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  2018-2024年醫(yī)療機(jī)械市場(chǎng)發(fā)展現(xiàn)狀調(diào)查及供需格局分析預(yù)測(cè)報(bào)告

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來(lái)自瑞典卡洛林斯卡研究所和劍橋諾華生物醫(yī)學(xué)研究院的兩個(gè)研究團(tuán)隊(duì)分別將關(guān)注點(diǎn)投到了一處：CRISPR編輯成功或增加患癌風(fēng)險(xiǎn)。

CRISPR編輯成功或增加患癌風(fēng)險(xiǎn)，詳情如何？

6月11日，頂級(jí)學(xué)術(shù)期刊《自然》（Nature）子刊《自然-醫(yī)學(xué)》（Nature Medicine） 同時(shí)發(fā)表了兩篇新成果，給持續(xù)受到追捧的“基因魔剪” CRISPR技術(shù)潑了冷水。來(lái)自瑞典卡洛林斯卡研究所和劍橋諾華生物醫(yī)學(xué)研究院的兩個(gè)研究團(tuán)隊(duì)分別將關(guān)注點(diǎn)投到了一處：CRISPR編輯成功或增加患癌風(fēng)險(xiǎn)。

兩個(gè)團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，CRISPR/Cas9基因編輯過(guò)程中造成的DNA雙鏈斷裂，會(huì)激活p53蛋白通路，引起人多能干細(xì)胞的凋亡。反過(guò)來(lái)也就是說(shuō)，經(jīng)基因編輯后還能存活下來(lái)的細(xì)胞，通常存在p53功能缺陷。

p53缺陷是至今已知的與癌癥相關(guān)的最普遍的基因突變。p53基因被稱為“抑癌基因”，其編碼的p53蛋白的重要作用之一是調(diào)控細(xì)胞分裂和增殖。正常情況下，一旦該基因察覺(jué)有嚴(yán)重DNA損傷或染色體結(jié)構(gòu)變異的“壞”細(xì)胞，p53基因會(huì)抑制細(xì)胞的分裂，并引導(dǎo)細(xì)胞自殺，因此也被冠以“基因警察”稱號(hào)。

CRISPR技術(shù)的安全性再次受到質(zhì)疑后，首當(dāng)其沖的是幾家基因編輯領(lǐng)域內(nèi)的公司。Editas Medicine、Intellia Therapeutics、CRISPR Therapeutics這三家在紐約納斯達(dá)克上市的公司， 6月11日當(dāng)天股票均大幅下挫，跌幅分別為7.8%、9.81%和12.59%。截至6月12日，僅Intellia Therapeutics一家收住跌勢(shì)翻紅，上漲1.55%。

增加患癌風(fēng)險(xiǎn)

此前的研究發(fā)現(xiàn)，CRISPR/Cas9技術(shù)運(yùn)用到人多能干細(xì)胞（hPSC）時(shí)，效率通常低下，僅為其他細(xì)胞類型的1/5或1/10。然而，多能干細(xì)胞因其具有分化成多種成體細(xì)胞的潛能，在疾病治療時(shí)被寄予厚望。

劍橋諾華生物醫(yī)學(xué)研究院致力于解釋hPSC頑固對(duì)抗基因編輯的原因。

該團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)出一種干細(xì)胞系，細(xì)胞在特定條件下能表達(dá)Cas9蛋白，因而提高編輯效率，為超過(guò)80%的細(xì)胞轉(zhuǎn)入了目標(biāo)序列。然而后續(xù)情況卻不樂(lè)觀，大部分細(xì)胞最終死亡，僅極少數(shù)hPSC存活下來(lái)。研究團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)，僅單個(gè)位點(diǎn)的DNA雙鏈斷裂，就會(huì)將hPSC大概率“毒死”。

而CRISPR/Cas9系統(tǒng)工作過(guò)程中必不可少的一環(huán)是DNA雙鏈的打開(kāi)。

研究人員在進(jìn)行基因篩選后最終發(fā)現(xiàn)了p53的身影。隨后在細(xì)胞系中敲除p53基因，不出意外，p53的hPSC在基因編輯后生存率大大增加。在兩個(gè)不同的干細(xì)胞系中敲除p53后，基因編輯的效率分別增加了16倍、19倍。

類似的，卡洛林斯卡研究所的研究團(tuán)隊(duì)在視網(wǎng)膜色素上皮（RPE）細(xì)胞中進(jìn)行了相關(guān)研究。他們同樣發(fā)現(xiàn)，CRISPR/Cas9基因編輯導(dǎo)致的DNA雙鏈斷裂會(huì)激活p53-p21通路，誘導(dǎo)細(xì)胞自殺。研究人員還發(fā)現(xiàn)， “剪刀”Cas9蛋白在切斷DNA雙鏈后會(huì)在切斷位點(diǎn)“滯留”長(zhǎng)達(dá)6個(gè)小時(shí)。這很可能意味著，正常的DNA損傷修復(fù)遲遲不能進(jìn)行，從而加劇DNA雙鏈斷裂后的危險(xiǎn)。

研究團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，在基因編輯前后，確保p53功能正常至關(guān)重要。畢竟，如果編輯成功的前提是p53缺陷，運(yùn)用到臨床治療的后果是增加患者的患癌幾率。

值得一提的是，劍橋諾華生物醫(yī)學(xué)研究院和卡洛林斯卡研究所的團(tuán)隊(duì)早在2017年，已先后將論文發(fā)表在預(yù)印本雜志bioRxiv上，當(dāng)時(shí)卻并沒(méi)有引發(fā)廣泛關(guān)注。

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